Гемохроматоз — нарушение в геноме человека

Что такое гемохроматоз?

Первое описание болезни было составлено Жаном Труазье в 1871 г. Им были охарактеризованы основные симптомы гемохроматоза. Имя парижского доктора носит одно из альтернативных названий патологии — синдром Труазье – Ано – Шоффара. Термин «гемохроматоз» был введен позднее, в 1889 г. немецким патологоанатомом Фридрихом Реклингхаузеном.

Научное название патология получила из-за основного морфологического признака — гемосидероза, т. е. накопления гемосидерина (пигмента, состоящего из оксида железа) в тканях. Пострадавшие органы при этом окрашиваются в ржаво-бурый или коричневый цвет. По этой причине болезнь иногда называется бронзовым диабетом, пигментным циррозом или сидерофилией.

Врожденная природа большинства случаев гемохроматоза была доказана в 1976 г. Однако точное определение гена, ответственного за развитие заболевания, произошло в 1996 г. В дальнейшем были открыты дополнительные гены, мутации в которых приводят к нетрадиционным вариантам патологии.

Генетические исследования показали, что чаще всего мутации встречаются у людей ирландского, британского (из-за чего западные доктора иногда называют гемохроматоз «кельтской болезнью») и скандинавского происхождения.

Лабораторная диагностика гемохроматоза - анализы

Среди них 10% людей являются носителями поврежденного гена, у 1% развивается патология. У мужчин заболевание проявляется в 24 раза чаще, чем у женщин.

Прогноз жизни зависит от типа и течения заболевания; в среднем без лечения смерть наступает через 4–5 лет после проявления симптомов.

Первичный гемохроматоз (ПГХ) — это аутосомно-рецессивное, HLA-ассоциированное заболевание, обусловленное генетическим дефектом, характеризующимся нарушением обмена веществ, при котором наблюдается усиленное всасывание железа в желудочно-кишечном тракте.

Гемохроматоз – это сопряженное с генетическим дефектом заболевание, которое характеризуется излишним накоплением железа клетками различных органов, в результате чего происходит нарушение функции этих органов.

Существует две разновидности этого заболевания: первичный и вторичный гемохроматоз.

Первичный гемохроматоз рассматривается как самостоятельное заболевание, а вторичный – как комплекс симптомов различных патологических состояний.

Существует ряд причин, которые провоцируют развитие гемохроматоза:

  1. Плохая наследственность – причина идиопатической формы гемохроматоза. Развивается недуг из-за перерождения гена, корректирующего обменные процессы с участием железа. Такая болезнь, как мутация гена HFE, наследуется.
  2. Другие патологии, такие как цирроз, нелеченные более полугода гепатиты В и С, порфирия, злокачественные опухоли в печеночных тканях или кроветворной системы.
  3. Сосудистые операции, связанные с портокавальным шунтированием в портальной вене.
  4. Накопление жира в паренхиме «фильтра», не связанное с интоксикацией алкоголем.
  5. Закупорка главного канала поджелудочной железы.
  6. Введение специфичных внутривенных препаратов, которые провоцируют увеличение концентрации железа.
  7. Переливание. Чужие организму эритроциты разрушаются быстрее собственных. В результате их гибели образуется железо.
  8. Постоянный гемодиализ.
  9. Болезни, связанные с увеличением гемоглобина. При его разрушении образуется большое количество метаболитов и железа.

Eric Lewis - Google

Все пункты, кроме первого, провоцируют развитие вторичной патологии.

При гемохроматозном изменении происходит избыточное накопление железа в тканях органов, которое начинает их постепенно разрушать. В месте поражения начинается воспалительный процесс.

Местный иммунитет с целью подавления очага активизирует процесс рубцевания фибрином. В результате развивается фиброз пораженного органа и его недостаточность.

Первой страдает печень, которая впоследствии поражается циррозом.

Причины

В организме здорового человека утилизируется только 10% всего содержащегося в пище железа, и этого количества вполне достаточно, чтобы покрыть ежедневную потребность в этом элементе.

Если же человек болен гемохроматозом, то в тканях его организма накапливается слишком много железа — от 50 до 80 г вместо обычных 5-6 г. Высокое содержание железа в клетках печени приводит к поражению этого органа, к образованию рубцов и циррозу.

Это наследственное заболевание, при котором человек наследует аномальный ген от одного из родителей. При наличии в организме только одного гена гемохроматоза количество железа в организме может быть слегка повышено по сравнению с нормой, но это еще не ведет к развитию болезни.

Однако если такой человек будет злоупотреблять алкоголем, это может способствовать избыточному накоплению железа и вызвать повреждение тканей.

Есть и другая категория людей, у которых может накапливаться избыток железа в организме, — это пациенты, которые нуждаются в повторных переливаниях крови (например, больные наследственной железо-дефицитной анемией).

Патогенез. Гемохроматоз может быть наследственным (первичным) и приобретенным (вторичным, связанным с избыточным поступлением железа, например в результате повторных переливаний крови или повышенного содержания железа в диете).

Обычно в организме содержится 3-4 г железа, тогда как при наследственном гемохроматозе количество этого микроэлемента может достигать более 20 г.

В 90 % случаев наследственный гемохроматоз связан с заменой тирозинового остатка на цистеиновый в 282-й позиции гена HFE, расположенного в хромосоме 6 (так называемой мутацией C282Y).

Наследование аномалии — аутосомно-рециссивное. Примерно 10 % европейцев — гетерозиготные ее носители, а около 1 % — гомозиготные, у которых возможно развитие заболевания.

К счастью, клинически болезнь проявляется не у всех гомозиготных носителей.

Точные механизмы избыточного накопления железа до конца до сих пор непонятны. Предполагают, что в патогенез гемохроматоза вовлечены ослабленная экспрессия гена HLF на поверхности клеток и увеличенное сродство трансферриновых рецепторов к трансферрину. Избыток железа может вызвать оксидантное повреждение клеток и тканей.

У гомозиготных носителей гена наследственного гемохроматоза при употреблении более 60 г алкоголя в день заболеваемость циррозом печени возрастает в 9 раз. Предполагают, что алкоголь усиливает вызванное избытком железа оксидантное повреждение клеток печени.

Железо (Fe) — важнейший элемент, необходимый для синтеза молекул гемоглобина (Нb) в эритроцитах и миоглобина в мышцах. Железо также входит в состав цитохромов и других ферментов.

Кроме того, Fe играет важную роль в вирулентности бактерий. Образование комплексов Fe с белками (лактоферрином, сидерокалином, липокалином, некоторыми белками острой фазы) относится к механизмам защиты против патогенных микроорганизмов.

Причины развития первичного гемохроматоза кроются в генетической перестройке. Этим обусловлен наследственный характер данной патологии.

Дефект гена таким образом влияет на организм, что железо, поступившее с пищей, начинает всасываться и усваиваться, как в условиях дефицита. В результате поступление в организм железа увеличивается в 3 раза, а это примерно 3-4 мг в сутки.

Клетки организма отвечают на такое поступление железа его депонированием. В норме накопление этого микроэлемента происходит в специфических клетках костного мозга. Но когда все ресурсы депонирующих клеток исчерпаны, то начинается поступление железа в несвойственные для него места, а именно – в печень, сердце, поджелудочную железу, суставы и пр.

Накопившееся железо оказывает свое токсическое действие, в результате чего развивается патология органов-мишеней.

Этиология болезни

  1. Классический гемохроматоз — в этом случае накопление железа занимает долгие годы, симптомы патологии проявляются в 40–60 лет;
  2. Ювенильный гемохроматоз — вызывается мутацией гемоювелина и проявляется в молодом возрасте;
  3. Гемохроматоз, вызываемый мутацией в трансферриновом рецепторе-2;
  4. Африканский гемохроматоз — причиной является мутация ферропортина. Аутосомно-доминантный тип патологии — передается ребенку, даже если мутация есть только у одного из родителей.

Классификация гемохроматозов

Первичный или наследственный. Происходит нарушение метаболизма, неконтролируемая абсорбция железа клетками оболочки ЖКТ и отложение его в коже, суставах, печени, поджелудочной железе, сердце, гипофизе.

Это приводит к повреждению клеток и разрастанию соединительной ткани. Такую токсичность железа можно объяснить его способностью при перенасыщении запускать внутри клеток свободнорадикальные реакции, приводящие к повреждениям органелл, усиленному образованию коллагена и зарождению опухолей.

Эти процессы протекают при обычном поступлении железа с пищей.

Наследственные гемохроматозы

  • Наследственный гемохроматоз, обусловленный мутациями генов HFE (гемохроматоз типа 1), HJV(HFE2) и НАМР (гемохроматоз типа 2), TFR2 (гемохроматоз типа 3).
  • Гемохроматоз, обусловленный мутациями гена, кодирующего транспортный белок ферропортин.
  • Семейная ацерулоплазминемия.
  • Атрансферринемия.
  • Атаксия Фридрейха.

Приобретенные гемохроматозы

  • При рефрактерных анемиях (например, талассемии, наследственный микросфероцитоз, апластическая и сидеро-бластная анемия).
  • При хронических заболеваниях печени (алкогольный цирроз, хронические вирусные гепатиты В и С, состояние после портокавального шунтирования).
  • Чрезмерное поступление железа в ЖКТ (например, гемохроматоз Банту, прием содержащих железо лекарственных препаратов).
  • Поздняя кожная порфирия.
  • При талассемии, сидеробластной и гипорегенераторной анемии с ускоренным разрушением кроветворных клеток и частыми переливаниями крови в сочетании с повышенным всасыванием железа в ЖКТ возможно его избыточное накопление.

Если учесть, что одна доза крови для переливания содержит 200 мг железа, то при переливании 4 доз в месяц больной за 2 года получит около 20 г железа — количество, превышающее ограниченную способность ретикулоэндотелиальной системы вывести его из организма.

Парентеральная перегрузка железом

  • Множественные переливания крови или эритроцитарной массы.
  • Избыточное парентеральное введение препаратов железа. Гемодиализ (редко после появления рекомбинантного эритропоэтина).

Симптомы болезни

От начала болезни до появления выраженных симптомов проходит несколько лет. В это время прослеживается несколько стадий:

  • Состояние без перегрузки организма железом.
  • Фаза перенасыщения железом, но без ярко выраженных симптомов.
  • Явно выраженное заболевание.

Основные признаки в начале заболевания — слабость, снижение веса, утомляемость, боли в районе печени, в суставах, у мужчин — исчезновение либидо, но главным признаком будет изменение цвета кожи.

Она становится бледно-серой, сухой, затем всё более темнеет вплоть до коричневого (бронзового) цвета. Степень окрашенности будет зависеть от длительности болезни.

На ранних стадиях гемохроматоза преобладают характерные симптомы поражения одного из органов (чаще всего это цирроз печени), в дальнейшем появляется смешанная картина симптомов.

У 80% больных наблюдаются начальные признаки сахарного диабета — усиленная жажда и полиурия. Другие признаки поражения эндокринной системы — снижение функции желез внутренней секреции.

Такое сочетание — изменение цвета кожи, наличие цирроза и диабета — называется классической триадой при гемохроматозе. Развиваются артропатии, чаще суставов кисти, реже — более крупных суставов, сопровождающиеся упорными болями.

Поражение суставов характерно для пациентов старше 50 лет. Появляются признаки поражения сердца — аритмия, сердечная недостаточность.

Это часто бывает причиной смерти среди молодых пациентов.

Осложнением в течении гемохроматоза будет печеночная недостаточность. У трети больных развивается рак печени, с возрастом эта вероятность увеличивается. Кроме этого, сюда относятся инфаркт миокарда, кровотечение из вен пищевода или желудка, повышенная восприимчивость к различным инфекциям и развитие сепсиса, диабетическая кома.

Гемохроматоз печени характеризуется яркой симптоматикой. Но, первые признаки недуга начинают проявлять себя в зрелом возрасте — после 40 лет.

Именно к этому периоду жизни в организме скапливается до 40 граммов железа, что значительно превышает все допустимые нормы. В зависимости от этапа развития гемохроматоза различают и симптомы заболевания.

Стоит рассмотреть их более подробно.

Симптомы начальной стадии развития

В прошлом диагностировать заболевание можно было только на основании тяжести симптомов; сегодня гемохроматоз определяется заблаговременно, благодаря доступным анализам крови.

Накопление железа в иммунных клетках приводит к ослаблению их защитной функции и, как следствие, частым бактериальным инфекциям.

  • пигментацией дермы в лицевой части, спереди предплечья, сверху кисти, около пупка, сосков и гениталий, которая связана с отложением гемосидерина и небольшого количества меланина;
  • отсутствием оволосения лицевой части и туловища;
  • нелокализованными болями в животе различной силы;
  • желудочно-кишечными расстройствами, включая подташнивание со рвотой, диареей, отсутствием аппетита;
  • головокружениями;
  • ограничением двигательной способности суставов из-за их повреждения и деформации.

Самым распространенным симптомокомплексом при гемохроматозном изменении являются симптомы циррозного поражения паренхимы, сахарного диабета на фоне сильной пигментации дермы. Симптомы проявляются, когда уровень железа превышает 20 г, что в 5 раз выше физиологической нормы.

Течение недуга отличается постоянным прогрессированием. При отсутствии терапии незамедлительно появляются симптомы необратимых изменений и тяжелых осложнений, грозящих смертью.

Установлено, что симптомы гемохроматоза появляются при накоплении в организме 20 г металла и более, для этого необходимо от года до трех лет. Выделяют три стадии клинического течения болезни:

  • стадия предрасположенности;
  • наличие сверхнормативных накоплений железа, но отсутствие симптомов;
  • выраженные клинические проявления.

Характерно постепенное начало болезни. Несколько лет беспокоит повышенная утомляемость, слабость, возможны периодически тупые боли в подреберье справа, снижение веса, болезненность суставов, у мужчин нарушается потенция. Женщины обращают внимание на сухость кожи, появление морщин.

Наследственный гемохроматоз начинает проявляться по достижении зрелого возраста, обычно после 50 лет.

  • Изменение пигментации кожи и слизистых — лицо, руки, шея становятся бронзового оттенка, такой же цвет кожи обнаруживают в подмышечных впадинах, на половых органах.
  • Поскольку главные накопления гемосидерина происходят в печени, у пациентов определяется увеличенная гладкая печень, в половине случаев — увеличенная селезенка.
  • Развитие сахарного диабета сопутствует гемохроматозу. К нему
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Adblock
detector